Toxinas de serpentes: protótipos de fármacos & patentes? / Snakes toxins: drug design & patents?

Authors

  • Luana Moreira Resende
  • Thyfanne Suellen Tavares Linhares
  • Igor Gabriel da Silva Ramalho
  • Alessandra Cristine de Souza Matavel
  • Micheline Freire Donato

DOI:

https://doi.org/10.34119/bjhrv4n6-001

Keywords:

Toxinas de serpentes. Patentes. Bioprospecção de fármacos.

Abstract

As peçonhas de serpentes são uma mistura complexa de componentes proteicos e não-proteicos, cujas proteínas e peptídeos correspondem de 90-95% da peçonha. O vasto arsenal bioquímico presente nessas peçonhas possui moléculas que podem afetar diversas funções biológicas, com grande especificidade e seletividade, em diferentes alvos farmacológicos (receptores, canais iônicos, enzimas). Como resultado, essas moléculas têm sido cada vez mais utilizadas como protótipos para o desenvolvimento de fármacos e medicamentos. Como exemplo, o Captopril® é um  medicamento modelado a partir de um peptídeo  isolado da peçonha da serpente Bothrops jararaca e está no mercado há mais de 30 anos, com administração clínica como  anti-hipertensivo. Desde a década de 1980, a indústria farmacêutica ocidental introduziu produtos farmacêuticos derivados de produtos naturais, mostrando como é promissora a exploração da biodiversidade na prospecção de novos  medicamentos. No presente estudo foi realizada uma busca em bancos de patentes  incluindo peçonhas/ toxinas de serpentes como principal componente em bases de dados nacional (INPI), referente a todo acervo,  e internacional (Espacenet, Google Patents) depositados entre  2014 e 2019. Nossos resultados mostraram que o número de produtos brasileiros  registrados/arquivados tendo peçonhas ou toxinas de serpentes como principais componentes foi mínimo em comparação com as publicações internacionais. A falta de publicações científicas na área de inovação tecnológica em produtos derivados de venenos ou toxinas de serpentes aplicados à indústria farmacêutica revela uma lacuna que os pesquisadores brasileiros precisam preencher por meio da bioprospecção de fármacos como protótipos de produtos de animais com potencial biotecnológico.

References

ALAPE-GIRÓN, A.; LOMONTE, B.; GUSTSFSSON, B.; DA SILVA, N.J.; THELESTAM, M. Electrophoretic and immunochemical studies of Micrurus snake venoms. Toxicon, v.32, p.713-723, 1994.

ALAPE-GIRÓN, A.; STILES, B.; SCHMIDT, J.; GIRÓN-CORTES, M.; THELESTAM, M.; JORNVALL, H., et al. Characterization of multiple nicotinic acetylcholine receptor-binding proteins and phospholipases A2 from the venom of the coral snake Micrurus nigrocinctus nigrocinctus. FEBS Letters, v.380, p.29-32.1996.

BJARNASON, J. B.; FOX, J. W. . Hemorrhagic metalloproteinases from snake venoms. Pharmacology and Therapeutics, v.62, p.325-72.1994.

BRUHN, T.; SCHALLER, C.; SCHULZE, C.; SANCHEZ-RODRIGUEZ, J.; DANNMEIER, C.; RAVENS, U.; HEUBACH, J.F.; ECKHARDT, K.; SCHMIDTMAYER, J.; SCHMIDT, H.; ANEIROS, A.; WACHTER, E.; BÉRESS, L. Isolation and characterisation of five neurotoxic and cardiotoxic polypeptides from sea anemone Anthopleura elegantíssima. Toxicon, v.39, p.693-702, 2001.

CHANGEUX, J. The nicotinic acetylcholine receptor. An allosteric protein prototype of ligand-gated ion channels. Trends Pharmacology, v.11, p.485-92. 1990.

CISCOTTO, P.; RATES, B., SILVA, D.; RICHARDSON, M.; SILVA, L. P.; ANDRADE, H.; . . . PIMENTA, A. Venomic analysis and evaluation of antivenom cross-reactivity of South American Micrurus species. J. Proteomics., v.74, p.1810-25. 2011.

COMINETTI, M.R.; PONTES, C.L.S. e SOUZA, D.H.F. Métodos cromatográficos e critérios de pureza. Em: Métodos em Toxinologia: toxinas de serpentes. SELISTRE-DE-ARAUJO, H.S. e DE SOUZA, D.H.F. (org). EduFSCar: São Carlos, p.11-23. 2007.

CURA, J.; BLANZACO, D.; BRISSON, C.; CURA, M.; CABROL, R.; LARRATEGUY, L.; . . . VIDAL, J. Phase I and pharmakinetics study of crotoxin (cytotoxic PLA2, NSC-624244) in patients with advanced cancer. Clinical Cancer Research., v.8, p.1033-41. 2002.

DAL BELO, C.A.; LEITE, G.B.; TOYAMA, M.H., MARANGONI, S.; ROWAN, E.G.; HYSLOP, S.; RODRIGUES-SIMIONI, L. Pharmacological and structural characterization of a novel phospholipase A2 from Micrurus dumerilii caricauda venom. Toxicon, v.46, p.736-50, 2005.

DEL BRUTTO, O. H.; DEL BRUTTO, V.J. Neurological complications of venomous snake bites: a review. Acta Neurol Scand, v.125, p.363 - 372. 2012.

DE LIMA, M., LOMEU, R., GONÇALVES, A., SILVA, C., REIS, P., DONATO, M., et al. (2012). Arthropod toxins with potential application in health. Gazeta Médica da Bahia, 82, pp. 46-53.

EL-AZIZ, T. M. A.; SOARES, A. G.; STOCKAND, J. D. Snake Venoms in Drug Discovery: Valuable Therapeutic Tools for Life Saving. Toxins, v.11, p.564. 2019.

ESTEVÃO-COSTA, M. I.; SANZ-SOLER, R.; JOHANNINGMEIER, B.; EBLE, J. A. Snake venom components in medicine: from the symbolic rod of Asclepius to tangible medical research and application. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 2018.

FRY, B.G.; WÜSTER, W. Assembling an arsenal: origin and evolution of the snake venom proteome inferred from phylogenetic analysis of toxin sequences. Molecular Biology and Evolution, v.21, p.870-83. 2004.

FRY, B., ROELANTS, K., CHAMPAGNE, D., SCHEIB, H., TYNDALL, J., KING, G., et al. The Toxicogenomic multiverse: convergent recruitment of proteins into animal venoms. Annu. Rev. Genom. Humsn Gene.,10: 483-511. 2009.

HARVEY, A. L. Toxins and drug discovery. Toxicon, v. 92, p.193 200. 2014.

HAYASHI, M.A.F. et al. (11 de fevereiro de 2004). PI 0400192-3 A.

HODGSON, W.; WICKJRAMARATNA, J. Snake venoms and their toxins: An Australian perspective. Toxicon, v.48, p.931-40. 2006.

KINI, R. Molecular moulds with multiple missions: functional sites in three-finger toxins. Clinical Experimental Pharmacology and Physiology, v.29, p.815-22. 2002.

KINI, E. A. (19 de novembro de 2009). US Patente Nº 2009/0285825 A1.

KINI, R. & DOLEY, R. Structure, function, and evolution of three-fingers toxins: mini proteins with multiple targets. Toxicon, v.56, p.855-67. 2010.

KOEHN, F. E.; CARTER, G. T. The evolving role of natural products in drug discovery. Drug Discovery. 4. 2005

KOH, D. C.; ARMUGAN, A.; JEYASEELAN, K. Snake venom components and their applications in biomedicine. Cellular and Molecular Life Sciences, v.63, p.3030-3041. 2006.

KUMAR, S.; SARKAR, P.; JAIN, R. Venoms can be a boon for cancer patients. Forum on Immunopathological diseases and Therapeutics, v. 4, p.255-273. 2013.

LEWIS, R. J.; GARCIA, M. L. Therapeutic potential of venom peptides. Drug Discovery, v.2. 2003.

LI, J.; ZHANG, M.; SUN, B.; XING, G.; SONG, Y.; GUO, H., et al. Separation and purification of fullerenols for improved biocompatibility. Carbon, v.50, p.460-9. 2012.

LI, S.; WANG, J.; ZHANG, X.; REN, Y.; WANG, N.; ZHAO, K.; CHEN, X.; ZHAO, C.; LI, X.; SHAO, J.; YIN, J.; WEST, M.B.; XU, N.; LIU, S. Proteomic characterization of two snake venoms: Naja naja atra and Agkistrodon halys. Journal of Biochemistry, v.384, p.119-27, 2004.

LIANG, S.; ZHANG, F.; LIU, Z., CN106177909 (A). 07 de dezembro de 2016.

MARKLAND, F. S. Snake venom sand the hemostatic system. Toxicon, v.36, p.1749-1800. 1998.

MATSUI, T.; FUJIMURA, Y.; TITANI, K. Snake venom proteases afecting hemostasis and thrombosis. Biochemica et Biophysica Acta, v.1477, p.14656, 2000.

MENEZ, A.R.; STOCKLIN, R.; MEBS, D. . Venomics or: The venomous systems genome project. Toxicon, v.47, p.255-59. 2006.

METHFESSEL, C. E. (17 de outubro de 2002). Estados Unidos Patente Nº 2002/0150975A1.

MOURA-DA-SILVA, A.M.; BUTERA, D.; TANJONI, I. Importance of snake venom metalloproteinases in cell biology: effects on platelets, inflammmatory and endothelial cells. Current Pharmaceutical Disease, v.13, p.2893-905, 2007.

MULUGUETA, E.; KARLSSON, E.; ISLAM, A.; KALARI, R.; MANGAT, H., WINBLAD, B.; ADEM, A. Loss of muscarinic M4 receptors in hippocampus of Alzheimer patients. Brain Research, v.960, p.259-62. 2003.

MUNAWAR, A.; TRUSCH, M.; GEORGIEVA, D.; HILDEBRAND, D.; KWIATKOWSKI, M.; BEHNKEN, H.; . . . BETZEL, C. Elapidic snake venom analyses show the specificity of the peptide composition at the level of genera Naja and Notechis. Toxins, v.6, p.850-68. 2014.

OGAWA, T.; CHIJIWA, T; ODA-UEDA, N.; OHNO, M. Molecular diversity and accelerated evolution of C-type lectin-like proteins from snake venom. Toxicon, v.45, p.1-14. 2005.

SELISTRE-DE-ARAÚJO, H.S. e DE SOUZA, D.H.F. (org). Métodos em Toxinologia: toxinas de serpentes. Edufscar: São Paulo, 2007.

SHANBHAG, V. K. L. Applications of snake venoms in treatment of cancer. Asian Pac J Trop Biomed, v.5, n.4, p. 275-276. 2015.

VERGARA, I.; PEDRAZA, E. M.; PANIAGUA, D.; RESTANO-CASSULINI, R.; ZAMUDIO, F.; BATISTA, C., . . . ALAGÓN, A. Eastern coral snake Micrurus fulvius venom toxicity in mice is mainly determined by neurotoxic phospholipase. J. Proteomics., v.105, p.295-306. 2014.

UTKIN, Y. N. Animal venom studies: Current benefits and future developments. World J Biol Chem, v.6, n.2, p.28-33. 2015.

Published

2021-11-03

How to Cite

RESENDE, L. M.; LINHARES, T. S. T.; RAMALHO, I. G. da S.; MATAVEL, A. C. de S.; DONATO, M. F. Toxinas de serpentes: protótipos de fármacos & patentes? / Snakes toxins: drug design & patents?. Brazilian Journal of Health Review, [S. l.], v. 4, n. 6, p. 23675–23691, 2021. DOI: 10.34119/bjhrv4n6-001. Disponível em: https://ojs.brazilianjournals.com.br/ojs/index.php/BJHR/article/view/38900. Acesso em: 28 mar. 2024.

Issue

Section

Original Papers